LSD pirmo reizi sintezēja Šveices ķīmiķis Alberts Hofmans 1938. gadā no lizergīnskābes, izmantojot graudu sēnīti, mēģinot izstrādāt jaunu analeptisko līdzekli. Hofmans atklāja tā bēdīgi slaveno ietekmi pēc tam, kad viņš netīši absorbēja salīdzinoši lielu daudzumu caur ādu. Pēc tam 1950. gados un 1960. gadu sākumā LSD izraisīja īpašu interesi par psihiatriju, Sandoz izplatot to pētniekiem, cenšoties atrast tirgojamu lietojumu.
Psihiatri ar LSD palīdzību praktizēja psihoterapiju 1950. un 1960. gados ar daudzsološiem rezultātiem tādu slimību ārstēšanā kā alkoholisms. LSD un citi psihedēliskie līdzekļi kļuva par sinonīmiem pretkultūras kustībai, kā rezultātā LSD tika uzskatīts par draudu Amerikas administrācijai, un pēc tam 1968. gadā tā tika atzīta par I saraksta vielu.
